叶酸

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简介
叶酸是蝶啶的衍生物，最初由肝脏分离出来，后来发现植物的绿叶中含量十分丰富，故名为叶酸。它广泛地存在于肉类、鲜果、蔬菜中，为黄色结晶状粉末，无味无臭，其钠盐易溶于水，不溶于醇和乙醚及其他有机溶剂，不溶于冷水但稍溶于热水。在酸性溶液中不稳定，易被光破坏。 
又称“维生素Bc”和“维生素M”。B族维生素的一种。黄色或橙黄薄片状或针状晶体，无臭无味，加热至约250℃，色渐变深，最后成黑色胶状物。抗贫血药，茶叶中含量达50～70μg/100g，对正常红细胞形成有促进作用。在茶树物质代谢中，参与甲基的传送。 
也参与体内氨基酸及核酸合成，并与维生素B12共同促进红血球的生成。用于各种巨幼红细胞性贫血，尤适用于孕妇及婴儿巨幼红细胞性贫血。 
人类肠道细菌能合成叶酸，故一般不易缺乏。当吸收不良、代谢失常或长期使用肠道抑菌药物时，可造成叶酸缺乏。此外，叶酸还广泛存在于动植物性食品中，含量丰富的有：内脏、蛋、鱼以及梨、蚕豆、甜菜、菠菜、菜花、芹菜、莴苣、柑橘、坚果类和大豆类食品。人体每日摄入叶酸量维持在每天3.1μg/kg时，体内即可有适量叶酸储备；孕妇每日叶酸总摄入量应大于350μg；婴儿的安全摄入量按kg体重计与成人相似，即每日3.6μg/kg能满足生长与维持正常血象的需要。 
由来
1931年，印度孟买产科医院的医生L.Wills等人发现，酵母或肝脏浓缩物对妊娠妇女的巨幼红细胞性贫血症状有一定的作用，认为这些提取物中有某种抗贫血因子；1935年，有人发现酵母和肝脏提取液对猴子贫血症状有一定的作用，描述其为VM；1939年，有人在肝中发现了抗击 贫血的因子，称为VBe；1941年H.K.Mitchell等人发现菠菜中有乳酸链球菌的一个因子，称作叶酸。1945年，R.B.Angier等人在合成蝶酰谷氨酸时，发现以上所有的因子都是同一种物质，并完成了结构测定，之后常称之为叶酸。所以，叶酸又叫维生素B9、抗贫血因子、蝶酰谷氨酸等。 
理化性质
叶酸（Folic Acid）是一组化学结构相似，生化特征相近的化合物的统称，由蝶啶、对氨基苯甲酸与1个或多个谷氨酸结合而成。 
叶酸亦称维生素M，是淡橙黄色结晶或是薄片，分子式是C19H19N7O6，分子量是441.4，熔点是250 ℃，溶于热稀盐酸和硫磺，略溶于乙酸、酚吡啶、氢氧化碱及碳酸碱溶液，在乙醇、丁醇、醚、丙酮、氯仿和苯溶液中不溶。 
在生物体中，蛋白质、核苷酸、泛酸的合成及分子的甲基化都需要一碳单位的参与，而叶酸是介导一碳单位转移极其重要的辅助因子，叶酸主要参与了嘌呤和嘧啶的从头合成。叶酸因吡嗪环上有不同形式的取代物及其邻位—氨基苯甲酰谷氨酸部分结合不同数量的谷氨酸残基而形成了不同形式的叶酸：（1）吡嗪环被部分还原——二氢叶酸；（2）吡嗪环被完全还原——四氢叶酸；（3） 吡嗪环被甲酸氧化——5-甲酰基-四氢叶酸或10-甲酰基-四氢叶酸或5，10-次甲基-四氢叶酸；（4） 吡嗪环被甲醛氧化——5，10-亚甲基-四氢叶酸；（5） 吡嗪环被甲醇氧化——5-甲基-四氢叶酸。四氢叶酸（TFH）是其在体内最活泼形式，因为四氢叶酸是多谷氨酰化的最适底物。 
代谢过程
进入机体的叶酸在二氢叶酸还原酶作用下转变为二氢叶酸，进而转化为四氢叶酸；在丝氨酸羟甲基转移酶的作用下，四氢叶酸活化为5，10-亚甲基四氢叶酸，该反应是可逆的；在亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下，5，10-亚甲基四氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸；同型半胱氨酸、维生素B12，在蛋氨酸合成酶作用下，5-甲基四氢叶酸为其提供甲基，合成蛋氨酸。 
功能缺乏原因
叶酸对生物体的作用主要表现在以下几个方面：参与遗传物质和蛋白质的代谢；影响动物繁殖性能；影响动物胰腺的分泌；促进动物的生长；提高机体免疫力。叶酸缺乏的可能原因包括摄入量不足；需要量增加；肠道吸收障碍；维生素 C 缺乏；使用叶酸拮抗药；肝脏疾病等。 
来源吸收需要
叶酸广泛分布于绿叶植物中，如菠菜、甜菜、硬花甘蓝等绿叶蔬菜，在动物性食品（肝脏、肾、蛋黄等）、水果（柑橘、猕猴桃等）和酵母中也广泛存在，但在根茎类蔬菜、玉米、米、猪肉中含量较少。但是在这些绿叶蔬菜中，叶酸含量较高的主要是东风菜、马蹄叶、山尖子菜、柳蒿芽、刺五加皮、野芦笋，含量分别是36.195、23.478、20.137、67.600、59.553、22.032 μg/g。 
进入机体内的多谷氨酸形式的叶酸必须降解为游离叶酸，方可被机体吸收。对多谷氨酸叶酸起水解作用的是小肠黏膜上皮中的 γ-L-谷氨酰羧肽酶。叶酸结合蛋白在叶酸的消化、分布和贮存起关键作用。已发现的叶酸结合蛋白有三类：高亲和力叶酸结合蛋白、与膜有关的结合蛋白和细胞质结合蛋白。高亲和力叶酸结合蛋白保护了叶酸在血液中的稳定存在，还可能控制了血浆中叶酸盐分布的专一性。 
一般情况下，正常人的需要量为100~200 μg/d，世界卫生组织的推荐量为：成人200 μg/d，孕妇和乳母400 μg/d。FDA 的最新叶酸食用量标准如下：25 岁～50岁（男性）为240 μg/d；25岁～50岁（女性）为190 μg/d；乳母、孕妇为400 μg/d；婴幼儿为200～400 μg/d。 
疾病
人体叶酸缺乏症
叶酸作为机体细胞生长和繁殖必不可少的维生素之一，缺乏会对人体正常的生理活动产生影响。许多文献报道，缺乏叶酸与神经管畸形、巨幼细胞贫血、唇腭裂、抑郁症、肿瘤等疾病有直接关系。 
神经管畸形
神经管畸形（NTDs）是胚胎在发育过程中神经管闭合不全而引起的一组缺陷，包括无脑儿、脑膨出、脊柱裂等，是最常见的新生儿缺陷疾病之一。世界范围内NTDs发病率约为千分之零点五至千分之二。我国是NTDs的高发国家，每年约有10万左右例NTDs患儿出生，发病率高达千分之二点七四。NTDs给家庭和社会带来沉重的压力和负担。 
NTDs的发病主要由基因与环境的相互作用导致。1991年，英国医学研究委员会才首次证实了妊娠前后补充叶酸可预防NTDs的发生，降低50-70%的发病率。叶酸对NTDs的预防作用已被认为是20世纪后期最令人激动的医学发现之一。1995年，我国卫生局提倡新婚和准备生育的妇女服用叶酸增补剂，使“九五”期间我国NTDs的发生率下降50%。2000年，中国营养协会建议育龄妇女毎日膳食中叶酸的推荐摄入量为400微克，各阶段的产妇为每天600微克。叶酸的每日最高允许摄入量均为1000微克。 
巨幼红细胞贫血
巨幼细胞贫血（MA）是由于缺乏叶酸或维生素B12而引起的脱氧核糖核酸合成障碍而导致的一种贫血，以婴孩与孕妇多见。正常发育的胎儿要求母亲体内有大量的叶酸储备，如果在临产或产后早期叶酸储备耗尽，导致胎儿和母亲巨幼细胞贫血。补充叶酸后，本病可迅速恢复和治愈。 
叶酸与唇腭裂
唇腭裂（CLP）是最常见的先天性出生缺陷崎形之一，尤其是在中国的发病率高达千分之一点八二，我国平均每年约有4~5万唇腭裂患儿出生。唇腭裂的发病原因还不明确，事实证明母孕早期补充叶酸可预防唇腭裂儿的出生。有学者研究了179例唇腭裂家庭和204例对照家庭，发现未补充叶酸或者低叶酸饮食的母亲，生出唇腭裂孩子的风险比正常补充叶酸的家庭大约高6倍。 
其他疾病
叶酸缺乏会给母亲和孩子带来很大伤害，例如，习惯性流产、早产、婴儿出生体重过低、胎儿消化不良及生长迟缓等。许多文献报道，老年期痴呆症、抑郁症及新生儿的神经系统发生异常等有关脑病变疾病，都与叶酸的缺乏有着一定的关联。另外，缺乏叶酸还可能引起肿瘤（子宫癌、支气管癌、食道癌、大肠癌等）、慢性萎缩性胃炎、结肠炎、冠心病和脑血管疾病等多种疾病，以及其他如舌炎、生长不良、智力退化等症状。成年人若缺乏叶酸又饮酒过量可能会改变其肠黏膜的结构。 
叶酸对以上疾病均有预防的治疗作用，除了NTDs外，补充叶酸即可使机体恢复健康，这种叶酸与疾病间的可逆关系在临床上非常重要。 
合成方法
以硝基苯甲酸为原料
传统的叶酸合成方法是利用硝基苯甲酸，经过酰氯化、缩合、还原、环合四个步骤最终得到叶酸。该方法虽然可合成叶酸，但合成路线复杂，生产时间长，生产成本高，且收率低，不利于大规模生产。反应方程式如图1.1所示 
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以2-羟基丙二醛为中间体
1994年，C· 维尔利等人提出以2-羟基丙二醛为中间体，采用一锅法合成叶酸。2-取代丙二醛存在Ⅰa 和Ⅰb 两种互变异构形式如图1.2所示 
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用 2-羟基丙二醛与两分子的L-N-对氨基苯甲酰谷氨酸反应得到相应的二亚胺结构，然后在亚硫酸盐的存在下，于pH值为3～8，温度为0～100℃的条件下与6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶反应制得叶酸。该反应可在水溶液中进行，也可在与水混溶的惰性有机溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、乙醇溶剂中进行。优先选择以水为溶剂，当使用混合溶剂时，惰性溶剂应与水混溶，且水含量应该大于 30%。反应式如图1.3 所示 
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具体操作如下：氮气保护下，将5.32g对氨基苯甲酰谷氨酸、20mL 0.1 mol/L HCl加入100mL的五口瓶中，再加入0.88g 2-羟基丙二醛和3mL水，室温搅拌1h。然后加入2.52g Na2SO3搅拌升温至38 ℃，将2.39g三氨基嘧啶硫酸盐在1h内分批加入反应瓶，用2mol/L的Na2CO3溶液调pH值维持在6.0，反应4h结束。用醋酸调节反应液pH至3.0，析出叶酸沉淀，过滤，得到3.08g叶酸粗品，纯化后收率63.5%。 
该方法虽然收率有所提高，但其生产成本很高，需氮气保护，且 2-羟基丙二醛难于制备。 
C·维尔利等人再次尝试，用 1，1，3，3-四甲氧基丙醇在酸性条件下水解得到 2-羟基丙二醛，如图1.4 所示。2-羟基丙二醛与对-氨基苯甲酰基-L-谷氨酸反应得到了相应的二亚胺固体，然后将制得的二亚胺固体与三氨基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸。此工艺虽然和硝基苯甲酸生成叶酸的方法比较，合成步骤简单易行，且收率较高，但制得的叶酸粗品提纯操作较为复杂，需要利用硅胶柱进行分离操作，无法应用于大规模生产。 
以三氯丙酮为中间体
1948 年，Hultquist等用 1，1，3-三氯丙酮与 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶缩合制得4-氨基-4-羟基-6-氯代甲基蝶啶，如图1.9 所示： 
现国内主要以三氯丙酮、2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和对氨基苯甲酰谷氨酸为原料合成叶酸。将三氯丙酮、L-N-对氨基苯甲酰谷氨酸、6-羟基-2，4，5-三氨基嘧啶硫酸盐在焦亚硫酸钠和碳酸钠存在下，保持pH3.0～3.5，于40～45 ℃的反应温度条件下，反应5h，得叶酸。反应方程式如图1.10 所示： 
此操作工艺简单，反应时间短，条件容易控制，生产成本低。但存在废水废气量大的缺点。在生产三氯丙酮的过程中也存在较大污染，主要存在以下两方面问题。 
(1) 废水污染严重。制得的氯代混合物需用大量水进行水提操作，以得到浓度可用于生产的三氯丙酮水提液，致使产生大量废水。 
(2) 废气污染严重。工厂普遍采用丙酮和氯气反应制备三氯丙酮，同时生成大量氯化氢气体。对这些废气如不充分回收处理，将导致严重的废气污染。 
除制备三氯丙酮存在废水和废气的污染，在合成叶酸的步骤中，同样存在此类问题。由于 2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的溶解性差，反应过程中水量较大，滴加的三氯丙酮水提液也在反应体系中带入大量水。除此之外，在最后的提纯操作中，需进行酸溶水析，这些操作共同导致整体反应废水污染严重。 
应用
动物上的应用
（1）叶酸在猪上的应用
研究表明，添加2.5 mg/kg叶酸，仔猪的全期日增重较基础日粮组有显著提高，血清中蛋白质浓度，肝脏中 DNA、RNA及蛋白质含量都有显著升高，血清中尿素氮浓度极显著降低。同时，也得出更高水平的叶酸添加剂量反而降低了仔猪生长性能。 
有学者研究发现叶酸的补充对初产母猪繁殖性能无显著影响，但是极显著提高初产母猪和新生仔猪血清中叶酸含量。叶酸作为一碳单位代谢重要的辅助因子，能够降低血浆同型半胱氨酸含量，从而改善脂质过氧化。蛋白质组学分析表明：叶酸对大鼠肝脏的抗氧化酶表达量及其活力都有显著影响。 
（2）叶酸在乳牛上的应用
叶酸在反刍动物上的研究较少，一般认为反刍动物的瘤胃微生物可以合成叶酸并很好地利用，但是Girard等认为，经产乳牛在妊娠阶段对叶酸的需要量很大，仍需要从日粮中添加。在高产乳牛的组织代谢中，叶酸和胆碱可以为乳牛体组织提供一碳基团，用于能量与蛋白质代谢、嘌呤与DNA的合成，从而改善乳牛的生产性能。 
（3）叶酸在鸡养殖上的应用
有学者在肉杂鸡日粮中分别添加1.64、2.14 和 2.64 mg/kg 叶酸，结果1.64 mg/kg的添加量显著提高了肉杂鸡的采食量和平均日增重，并显著提高了其血清中果糖胺的含量，2.64mg/kg水添加量则显著提高了肉杂鸡血清尿酸的含量；叶酸的添加能显著提高21日龄肉仔鸡血清蛋白质的含量，3.0mg/kg水平的添加量还能显著提高肉仔鸡的采食量和平均日增重，并能显著降低料重比，且发现叶酸与烟酸联用能极显著提高肉仔鸡的平均日增重；另有研究表明烟酸与叶酸联用能显著降低肉仔鸡的腹脂重和腹脂率，显著提高胸肌重、腿肌重和腿肌率，并能显著提高肉仔鸡的胸腺指数、脾脏指数和法氏囊指数，还能在一定程度上提高血清中免疫球蛋白的含量，显著降低血清中的胆固醇含量，且能提高干物质、粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、有机物和无氮浸出物的表观消化率。 
医药应用
现有的研究报道都表明叶酸对人类的健康有着极其重要的作用。叶酸缺乏会导致新生儿神经畸形，血栓闭塞性心、脑血管疾病，厌食症与神经性厌食症，巨幼红细胞贫血，老年血管性痴呆，抑郁症等疾病的危险。 
（1）叶酸对新生儿神经管畸形的影响调查
有学者对美国人在2003-2006年从饮食、营养保健品中补充叶酸的研究表明，育龄妇女的叶酸摄入量是必须改进的。在NTDs高发地区，每日提供给孕妇的叶酸仅为100μg，远低于孕妇每日需要量。 
对加拿大哺乳期妇女饮食中摄入叶酸量对血液叶酸含量影响的调查研究中，得出哺乳期妇女应该每天摄入的叶酸量为400μg。叶酸在调控神经生成和程序性细胞死亡中起重要作用。 
在美国食品中叶酸的强化补充使有神经闭合缺陷婴儿的出生率下降了19%，但并不排除其他因素对此降低产生的作用。 
0.4毫克叶酸用于预防胎儿神经管畸形，斯利安叶酸项目研究，经过全国25万例中美预防神经管畸形合作项目验证，准妈妈在备孕期间就服用0.4毫克叶酸可以下降胎儿神经管畸形率85%，此项结果至今被全球50多个国家广泛应用。5毫克叶酸是用来治疗女性贫血，消费者在选择购买时一定要认真看好说明书，根据不同情况进行选择 
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（2）叶酸对人类其他疾病的影响研究
叶酸除了对于预防婴儿发生神经闭合不完全有效果之外，在人类一些常见疾病的预防中也起到了一定的作用。 
（3）叶酸对其他疾病的影响研究
血浆中同型半胱氨酸浓度的升高会导致血栓闭塞性心、脑血管疾病，厌食症与神经性厌食症，老年血管性痴呆，抑郁症等疾病的发生。在同型半胱氨酸的循环代谢中，叶酸是重要的辅助因子，叶酸经过活化可以转化成 5，10-亚甲基四氢叶酸，为同型半胱氨酸转化为蛋氨酸提供甲基。叶酸缺乏使大量的同型半胱氨酸蓄积，排到细胞外造成血浆中同型半胱氨酸浓度升高，导致疾病。研究表明，叶酸强化食品的食用对中老年人血清叶酸水平的提高有本质性联系。叶酸可以降低无痛风史人群患痛风的几率。叶酸缺乏会出现机体多系统受损，在消化系统主要是会发生结肠炎、慢性萎缩性胃炎，增加结肠癌和胃癌的危险。叶酸补充剂能够抑制结肠直肠癌的复发率。
研究表明，一定浓度的叶酸可以通过影响叶酸代谢而抑制卵巢癌细胞的生长，叶酸可能是增强化疗药物对卵巢癌的细胞毒性作用，从而增强卵巢癌化疗敏感性。 
叶酸分类
孕妇叶酸：又称为单方叶酸，以单独的叶酸成分为主。有时也会根据孕妇的需求添加少量的矿物质以及其他维生素。主要功效是为孕妇补充叶酸，防止胎儿在发育过程中，细胞大量快速分裂，需要大量叶酸参与，孕妇如因缺乏叶酸会导致胎儿发生脊柱裂、无脑儿等疾病  
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成人叶酸：又称为复方叶酸，以叶酸为主要成分，同时复配适合中老年人需求的各种有效物质。主要功效是为中老年人补充叶酸，迅速降低HCY水平，防止因为HCY水平过高而导致的心脑血管意外 
。同时通过复配的其他有效物质，立体防控脑卒中，心梗。成人叶酸片也叫中老年叶酸片。
现状及展望
目前市场上的叶酸产品主要是合成叶酸，缺乏天然叶酸产品，并且大部分集中在药用级别。合成叶酸的长期使用对人体是有害的，天然叶酸产品有待进一步研究开发。如何让合成叶酸通过动物机体的消化、吸收，转化为天然叶酸，更大程度地储存在动物产品中，为人类提供更多天然叶酸，是畜牧业工作者的一个努力方向。但因动物的品种、年龄和生理阶段不同，对叶酸的需求不同；日粮中叶酸含量和环境等因素都会影响动物对叶酸的需求。因此，对于不同品种、不同生理阶段的动物，叶酸的最适添加比例还有待进一步研究。另外，叶酸在医药方面对不同疾病的具体用量仍有待进一步研究。 

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